硼替佐米（BTZ）作为初诊或复发的多发性骨髓瘤（MM）的一线治疗药物，其临床治疗地位受到广泛认可 。但是继发于蛋白酶抑制剂（PI）治疗MM的周围神经病变（PN），尤其是BTZ，已成为一种临床相关并发症，对MM患者的生活质量产生了负面影响。硼替佐米药物治疗相关周围神经病（BIPN）的发生主要随药物剂量积累而增加，在治疗期间有30％-60％的患者会有相关不良反应的发展。通常，BIPN是一种长度依赖性的感觉轴突病，其特征是麻木和刺痛。BIPN机制尚未完全阐明，研究表明，内质网应激，肌毒性，微管聚集，炎症反应和DNA损伤可能会导致神经毒性。本文介绍了BIPN的发病机制及临床管理办法。 BIPN发病机制 研究表明，硼替佐米积累在背根神经节（DRG）细胞质中，表现为胞浆内空泡化，进而诱导线粒体和内质网损伤1，并可能造成背根神经节雪旺细胞和卫星细胞发生病理性改变2，而发生继发神经功能障碍。目前，BIPN的作用机制尚未完全阐明，对于导致这些功能障碍的潜在病理机制，人们提出了不同的假设见图1所示3： 图1 蛋白酶体抑制引起神经毒性的主要机制示意图 1) 细胞内钙水平的改变，导致线粒体钙水平的增加，钙水平的增加可以导致半胱氨酸蛋白酶激活，从而导致细胞凋亡4； 2) 线粒体功能障碍可能导致氧化应激，从而导致神经元损伤，并激活由伤害感受器表达的离子通道瞬时受体电位ankyrin1（TRPA1），与患者典型的疼痛性BIPN症状一致5； 3) 另一个可能参与BIPN的途径是NF-kB，BTZ抑制NF-kB可能导致神经生长因子和脑源性生长因子（BDNF）的减少，从而导致神经元存活率的改变6-7； 4) 可能与硼替佐米抑制微管骨架的重组及错误折叠蛋白清除受阻有关； 5) BTZ治疗的大鼠动物模型中，发现DRG神经元中泛素化蛋白质的积累，以及聚腺苷酸化颗粒核仁外转录和滞留的减少，尤其是BIPN在神经炎症发展中的作用8。 BIPN临床管理 目前，剂量管理是护理的“黄金标准”，BTZ诱导的PN降低可通过以下方式实现： （1）调整剂量9（1.3-1.0-0.7mg/m2) （1）调整硼替佐米用药频率可降低PN的发生率及严重程度（图2），且调整后疗效无显著性差异（图3）10 图2 每周1次硼替佐米能够显著降低PN发生率（P<0.001）以及严重程度（P<0.001） 图3 每周1次和每周2次的PFS和OS无显著差异 （2）BTZ皮下注射周围感觉神经病变发生率低于静脉注射给药，38% v 53%，p=.044（图4），且疗效无显著性差异（图5）11 图4 BTZ皮下注射 VS 静脉注射给药 相关周围神经病变发生 图5 BTZ皮下注射和静脉注射给药 疗效无显著性差异 针对蛋白酶体抑制剂（PIs），尤其是硼替佐米引起的周围神经毒性，目前虽尚无预防或治疗方法，但及时监测、早期发现和干预对BIPN的管理仍然至关重要。临床通过剂量调整、降低用药频次和改变用药方式等一系列的措施，尽量降低PN风险，提高患者的生存质量。除此之外，对于有潜在神经毒性的MM患者接受治疗前，应提前对其PN基线进行检查，因为硼替佐米治疗相关PN（BiPN）与基线时是否存在PN有重要关系。最后，临床还应叮嘱患者在寒冷季节注意戴手套，穿棉袜，避免接触冰冷物体，并鼓励患者多做肢体运动，经常按摩肢体末梢血管，以促进局部血液循环，缓解疼痛。 参考文献 [1] Cavaletti G et al. Exp Neurol. 2007 Mar;204(1):317-325. [2] Bruna J et al. Exp Neurol. 2010;223(2):599-608. [3] Roser V et al. J Peripher Nerv Syst. 2019. [4] Landowski TH et al. Cancer Res. 2005;65(9):3828-3836. [5] Zheng H et al. Exp Neurol. 2012;238(2):225-234. [6] Azoulay D et al. Br J Haematol. 2014;164(3):454-456. [7] Broyl A et al. Lancet Oncol. 2010;11(11):1057-1065. [8] Casafont I et al. Neurotox Res. 2010;17(2):167-178. [9] Richardson PG et al. Leukemia. 2012;26(4):595-608. [10] Bringhen et al. Blood 2010; 116: 4745-4753. [11] Philippe Moreau et al. Lancet Oncol 2011; 12: 431-40.
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